Casi toda la investigación farmacológica en estrés y desórdenes de ansiedad es realizada generalmente en poblaciones de animales que se supone son comparables. En el laboratorio de Neurociencia Comportamental de la Pontificia Universidad Católica de Río de Janeiro (Brasil), dos nuevas líneas de ratas Wistar fueron aisladas por la selección fenotípica de la respuesta emocional en el protocolo de condicionamiento de la respuesta de miedo. Una de las líneas, denominada Carioca High Freezing (CHF) muestra una respuesta aumentada de congelamiento en el test, mientras que la otra -Carioca Low Freezing (CLF)- muestra la respuesta opuesta. Aquí presentamos datos orientados a evaluar las condiciones basales y la vulnerabilidad al estrés entre las dos líneas. Los niveles de corticosterona fueron comparados entre las dos líneas tanto en condiciones basales como después de un desafío emocional utilizando el protocolo de miedo condicionado. La comparación entre las concentraciones plasmáticas de corticosterona basal y luego del retest sugiere diferencias basales y diferencias inducidas por el miedo entre las dos líneas. Las diferencias en las condiciones basales es un aspecto importante y relevante que debe ser considerado en experimentos comportamentales que usen o evalúen el estrés y podría ayudar a comprender la variabilidad encontrada en las poblaciones.

Our group in the Psychology Department at Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (PUC-Rio) developed a rat genetic model of extreme freezing in response to contextual cues in an experimental chamber previously associated with footshock. One of the lines, Carioca High Freezing (CHF), exhibits an enhanced conditioned freezing response, whereas the other line, Carioca Low Freezing (CLF), shows the opposite response. The present study investigated corticosterone concentration between these two lines of animals and a random (RND) line of rats both under basal conditions and test condition after an emotional challenge using a contextual fear conditioning protocol. Comparisons between basal and test plasma corticosterone concentrations suggested differential basal and fear-induced differences between the two lines. The differences between basal conditions is an important and relevant aspect to be considered in behavioral experiments using or assessing stress and could help to understand variability in naïve populations.

Nosso grupo no Departamento de Psicologia da Universidade Católica do Rio de Janeiro desenvolveu um modelo genético com ratos que apresentam respostas extremas de congelamento a estímulos contextuais de uma caixa experimental previamente associados a choques elétricos. Uma das linhagens, Carioca High Freezing (CHF) apresenta uma resposta aumentada de congelamento condicionado. A outra linhagem, Carioca Low Freezing (CLF) apresenta a resposta de congelamento condicionada em direção oposta. O presente trabalho comparou os níveis de corticosterona entre as duas linhagens assim como uma terceira linhagem com cruzamento aleatório (RND) tanto em condições basais assim como em um teste onde os animais foram expostos á situação de condicionamento contextual de medo. A comparação entre as concentrações plasmáticas de corticosterona basal e depois do teste sugere diferenças basais assim como diferenças induzidas pelo medo condicionado entre as duas linhagens. As diferenças nas condições basais é um aspecto importante e relevante que deve ser levado em consideração em experimentos que avaliem o estresse e pode ajudar na compreensão da variabilidade nas populações.

A ansiedade é um componente importante da psicopatologia do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). Até o momento, a maioria das intervenções que provaram ser eficazes para o tratamento de TOC é semelhante àquelas desenvolvidas para outros transtornos de ansiedade. No entanto, estudos que investigaram a neurobiologia do TOC chegaram a conclusões que nem sempre são compatíveis com aquelas anteriormente associadas aos demais transtornos de ansiedade. OBJETIVOS: Neste artigo, revisamos o grau de sobreposição entre as características do TOC e a fenomenologia e fisiopatologia dos demais transtornos de ansiedade com o intuito de dar suporte ao racional que orienta a pesquisa nesse campo. RESULTADOS: Alguns dados sobre os neurocircuitos envolvidos na manifestação dos transtornos de ansiedade foram obtidos a partir do estudo de modelos animais de ansiedade, e da neuroimagem estrutural e funcional em humanos. Esses trabalhos sugerem que no TOC, além da disfunção das vias corticoestriatais, o funcionamento do circuito amigdalocortical, essencial para a apresentação da resposta de medo e processos de extinção dessa resposta, também pode estar prejudicado. CONCLUSÃO: É provável que a ansiedade seja uma dimensão relevante do TOC, com impacto em outras características desse transtorno. Consequentemente, estudos futuros podem se beneficiar da investigação dos fenômenos de medo e ansiedade e de suas relações com os tipos de obsessões e compulsões, idade de início do TOC, comorbidades e padrões de resposta ao tratamento.

Anxiety is an important component of the psychopathology of the obsessive-compulsive disorder (OCD). So far, most interventions that have proven to be effective for treating OCD are similar to those developed for other anxiety disorders. However, neurobiological studies of OCD came to conclusions that are not always compatible with those previously associated with other anxiety disorders. OBJECTIVES: The aim of this study is to review the degree of overlap between OCD and other anxiety disorders phenomenology and pathophysiology to support the rationale that guides research in this field. RESULTS: Clues about the neurocircuits involved in the manifestation of anxiety disorders have been obtained through the study of animal anxiety models, and structural and functional neuroimaging in humans. These investigations suggest that in OCD, in addition to dysfunction in cortico-striatal pathways, the functioning of an alternative neurocircuitry, which involves amygdalo-cortical interactions and participates in fear conditioning and extinction processes, may be impaired. CONCLUSION: It is likely that anxiety is a relevant dimension of OCD that impacts on other features of this disorder. Therefore, future studies may benefit from the investigation of the expression of fear and anxiety by OCD patients according to their type of obsessions and compulsions, age of OCD onset, comorbidities, and patterns of treatment response.

The amygdala, dorsal periaqueductal gray (dPAG), and medial hypothalamus have long been recognized to comprise a neural system responsible for the generation and elaboration of unconditioned fear in the brain. This neural substrate is well known to be under tonic inhibitory control exerted by γ-aminobutyric acid (GABA) mechanisms. Some evidence also suggests that these structures integrate conditioned fear. A recent study using the fear-potentiated startle paradigm showed that GABAergic mechanisms in the anterior hypothalamic nucleus (AHN) and dorsomedial part of the ventromedial hypothalamic nucleus (VMHDM) regulate conditioned fear. The present study examined the extent to which GABAergic mechanisms in these brain regions are involved in conditioned fear by measuring freezing in response to a light used as a conditioned stimulus (CS). The GABA A receptor agonist muscimol and the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase inhibitor semicarbazide were used as an enhancer and inhibitor of GABA mechanisms, respectively. Muscimol and semicarbazide were injected into the AHN or VMHDM of rats before fear conditioning. Muscimol injections into the AHN and VMHDM significantly reduced conditioned freezing, whereas inhibition of GABA transmission increased this conditioned response in the AHN. The present study further supports the hypothesis that GABAergic mechanisms in the AHN and VMHDM exert inhibitory control on the neural substrates of conditioned fear in the hypothalamus.

The fact that the dorsal periaqueductal gray (dPAG) and inferior colliculus (IC), together with superior colliculus, medial hypothalamus and amygdala, constitute the brain aversion system has been well-established. Stepwise increases in the intensity of electrical stimulation of dPAG or IC cause freezing and escape responses, which are followed by a freezing behavior that lasts after the interruption of the stimulation. Freezing and escape are unconditioned defensive behaviors derived from the stimulation of the output centers for the defense reaction, whereas the post-stimulation freezing is the behavioral counterpart of the processing of aversive information. Although GABA-A mechanisms of the midbrain tectum exert a tonic inhibitory influence on the neural substrates of unconditioned fear, their influence on the processing of aversive information is not completely understood. Thus, the present study examines the effects of injections of the GABA-A receptor agonist muscimol (1 and 2 nmol/0.2 µL) or the glutamic acid decarboxylase blocker semicarbazide (5 and 7.5 µg/0.2 µL) into dPAG or IC of Wistar rats on freezing and escape thresholds determined by electrical stimulation of these same structures and on post-stimulation freezing. Intra-dPAG injections of muscimol increased and semicarbazide decreased the freezing and escape thresholds of electrical stimulation of the dPAG. Only semicarbazide enhanced the dPAG post-stimulation freezing. Intra-IC injections of muscimol significantly increased aversive thresholds, while having no effect on IC post-stimulation freezing. Intra-IC injections of semicarbazide had no significant effects. These findings suggest that GABAergic mechanisms are important regulators of the expression of unconditioned fear in dPAG and IC, whereas only in dPAG GABA appears to play a role on the sensory gating towards aversive information during post-stimulation freezing.

Embora os transtornos de ansiedade sejam tipicamente humanos, eles apresentam correlações com determinadas reações de defesa de animais em situações de perigo. Este trabalho apresenta algumas relações entre determinados padrões da resposta defensiva de congelamento e diferentes formas de transtornos de ansiedade. Em particular, destaca-se o isomorfismo entre a resposta de congelamento a estímulos contextuais associados a um estímulo aversivo e o transtorno de ansiedade generalizado. Evidências indicam também que a resposta de congelamento induzida pela estimulação elétrica da matéria cinzenta periaqueductal dorsal (MCPD) constitui um excelente modelo animal de ataque de pânico. A resposta de congelamento que surge imediatamente após estimulação da MCPD, capaz de produzir uma resposta de fuga, parece estar associada ao transtorno de pânico. Finalmente, é possível que a resposta de congelamento a estímulos previamente associados à estimulação elétrica da MCPD seja um modelo animal para o transtorno de pânico com agorafobia.

Although anxiety disorders are exclusive to humans, it is possible to find correlation between these disorders and defensive responses that animals present when facing dangerous situations. The present article presents a series of evidence that indicate that different freezing defensive patterns might be associated with specific anxiety disorders. Particularly, there is an excellent isomorphism between freeing response to contextual stimuli associated with electrical shocks and generalized anxiety disorder. Much evidence also shows that freezing response triggered directly through the electrical stimulation of the dorsal periaqueductal gray matter (dPAG) is an excellent animal model of panic attack. Moreover, freezing response observed after the interruption of the electrical stimulation of the dPAG which triggers an escape response seems to be associated with panic disorder. Finally, it is hypothesized that freezing to contextual stimuli previously associated with intense electrical stimulation of the dPAG might be related to panic disorder with agoraphobia.

Bien que les troubles anxieux soient propres aux humains, il est possible d'établir un parallèle entre ces troubles et les réponses défensives que les animaux présentent lorsqu'ils sont confrontés à des situations dangereuses. Dans cet article, une série d'arguments est présentée indiquant que différents patterns d'immobilisation défensive sont associés avec des troubles anxieux spécifiques. En particulier, il y a un excellent isomorphisme entre la réponse d'immobilisation aux stimuli contextuels aversives et le trouble d'anxiété généralisée. De plus, le comportement d'immobilisation déclenché directement par la stimulation de la substance grise périaqueducale dorsale (dPAG) est un excellent modèle animal d'attaque de panique. D'autre part, la réponse d'immobilisation observée après interruption de la stimulation électrique du dPAG semble associée avec le trouble panique. Finalement, l'hypothèse est proposée que l'immobilisation déclenchée par les stimuli contextuels précédemment associés avec la stimulation électrique du dPAG pourrait être mise en parallèle avec le trouble panique avec agoraphobie.

A natureza das respostas de medo em animais expostos a situações ameaçadoras depende da intensidade e da distância do estímulo aversivo. Esses estímulos podem ser potencialmente perigosos, distais ou proximais ao animal. Esforços têm sido feitos no sentido de identificar os circuitos neurais recrutados na organização das reações defensivas a estas condições aversivas. Neste artigo, sumarizamos evidências que associam os sistemas cerebrais de defesa ao conceito de medo-stress-ansiedade. Respostas de orientação ao estímulo de perigo, à esquiva e à preparação para o enfrentamento do perigo parecem estar associados à ansiedade. O giro do cíngulo e o córtex pré-frontal de um lado; o núcleo mediano da rafe, septo e o hipocampo de outro fazem parte dos circuitos cerebrais que integram essas respostas emocionais. No outro extremo, estímulos de medo que induzem formas ativas de defesa, mas pouco elaboradas, determinam estados emocionais de natureza diferente e parecem associadas a manifestações elementares de medo. A substância cinzenta periaquedutal dorsal constitui o principal substrato neural para a integração desses estados aversivos no cérebro. Comportamentos defensivos desse tipo são produzidos pela estimulação elétrica e química desta estrutura. À medida que os estímulos ameaçadores, potenciais e distais dão lugar a estímulos de perigo muito intensos ou são substituídos por estímulos proximais de medo, ocorre uma comutação (switch) dos circuitos neurais usualmente responsáveis pela produção de respostas condicionadas de medo para reações defensivas com baixo nível de regulação e organização que se assemelham aos ataques de pânico. Portanto, dependendo da natureza do evento estressor ou do estímulo incondicionado, o padrão de respostas defensivas orientadas e organizadas cede lugar a respostas motoras incoordenadas e incompletas. A amígdala e o hipotálamo medial podem funcionar como uma espécie de interface comutando os estímulos para os substratos neurais apropriados para elaboração das respostas defensivas condicionadas ou incondicionadas.

The dangerous stimuli may be potentially dangerous, distal or proximal and the recognition by the animals of each one of these conditions is determinant for the nature of the fear responses. In the present article a parallel with this particular process is drawn taking into account that different fear responses are generated by light, tones and contexts used as conditioned stimuli and by unconditioned stimulation of the dorsal periaqueductal gray (dPAG). In this review we summarize the efforts that have been made to characterize the neural circuits recruited in the organization of defensive reactions to the conditioned and unconditioned aversive stimulations, particularly evidence linking the brain's defense response systems to the concept of fear-stress-anxiety. The dPAG constitute the main neural substrates for the integration of aversive states in response to proximal aversive stimuli. In fact, panic-like behaviors often result when this structure is electrically or chemically stimulated. On the other hand, successful preparatory processes of danger-orientation and preparedness to flee seem to be linked to anxiety. The pre-frontal and cingulate cortex, median raphe nucleus, septum and hippocampus seem to be implicated in the elaboration and organization of these responses. As a working hypothesis, it is advanced that increasing the intensity and proximity of the danger may lead to an emotional shift. When the animals are submitted to this gradual increase in aversiveness there is a switch from the neural circuits responsible for the production of the orientated and organized motor patterns of appropriate defensive response to a conditioned stimulus towards the incomplete and uncoordinated defense responses related to panic attacks. The circuits in the amygdala and the medial hypothalamus responsible for the organization of the defense reaction may well subserve to this switch process.